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Etude de l'implication des polymorphismes des gènes MTHFR, ABCB1 et XRCC1 dans la survenue de la leucémie myéloide chronique et exploration de la mutation FLT3-ITD dans la leucémie myéloide aigue dans la population Algérienne / Samia DORGHAM 

Public ISBD Titre : Etude de l'implication des polymorphismes des gènes MTHFR, ABCB1 et XRCC1 dans la survenue de la leucémie myéloide chronique et exploration de la mutation FLT3-ITD dans la leucémie myéloide aigue dans la population Algérienne Type de document : document électronique Auteurs : Samia DORGHAM, Auteur Année de publication : 2015 Importance : 133 p. Accompagnement : CD Langues : Français (fre) Catégories : Biotechnologie :biologie moléculaire Mots-clés : LMC, MTHFR, ABCB, XRCC1, LAM, FLT3, polymorphisme, mutation, pronostic, Algérie CML, MTHFR, ABCB1, XRCC1, AML, FLT3, polymorphisms, mutation, pronostic, Algeria. MC، MTHFR،ABCB1،XRCC1،LAM،FLT3 ،تعدد أشكال النيوكليوتيدة،طفرة، تشخيص، الجزائر Résumé : Les leucémies sont des proliférations maligne des cellules souches hématopoitiques et elles sont réparties en différentes classes dont la leucémie myloide chronique (LMC) qui est un syndrome myéloprolifératifcaractérisé par une translocation chromosomique t(9,22). Certains polymorphismes génétiques ont été incriminés dans la susceptibilité génétique individuelle à développer cette pathologie, bien que les études qui s'y sont intéressées ne soient pas nombreuses. Dans la première partie de notre étude, trois gènes ont été explorés dans cette même optique: MTHFR qui code pour une protéine clé du métabolisme des folates, ABCB1 qui code pour une glycoprotéine régulant l'intrusion et l'extrusion des agents carcinogènes de la cellule et enfin XRCC1 codant pour une protéine intervenant dant le système de réparation de l'ADN par excision de base. Par le biais d'une étude cas/témoin englobant 148 témoins sains et 90 cas LMC, nous avons recherché des associations entre les polymorphismes de ces trois gènes et le risque de survenue de la LMC. Le génotypage a été réalisé par discrimination allélique TaqMan concernant les polymorphismes 677C T et 1298G C de MTHFR et 3435C T de ABCB1, et par etchnique PCR-RFLP pour le polymorphisme 1196G A de XRCC1. L'évaluation de l'associations significatives ont été rapportées concernant l'llèle 677T du polymorphisme 677C T et l'allèle 1298C La seconde partie de cette étude, s'intéresse à la leucémie myloide aigu (LMA), qui représente un groupe hétérogènes dans lesquelles des mutations sont responsables d'altérations de la croissance, de la différenciation et de prolifération d'une cellule primitive. Parmi ces altérations de la croissance, de la différebciation et de la prolifération d'une celluel primitive. Parmi ces altérartions, la duplication en tandem (ITD) du gène FLT3 qui code pour un récepteur de trosine kinase qui est un marqueur indispensable pour la classifiacatio des LAM selon les critères de l'OMS et l'établissement du diagnostic. Cette mutation a été recherchée par PCR chez 50 cas de lam DANS Le but de mettre au point en routine cette détection indispensable au pronostic des LAM au niveau d'une structure hospitalières . Seuls 5 cas présentaient cette duplication parmi les malades.Une étude de corrélation entre présence de la FLT3-ITD et pronostic de la maladie est dorénavant possible dans cette structure et permettra à l’avenir une meilleure prise en charge clinique des patients. Leukemia is a malignant proliferation of hematopoietic stem cells it is divided into different classes including chronic myeloid leukemia (CML). It is a myeloproliferative disorder characterized by chromosomes translocation t(9, 22). Some of genetic polymorphisms have been implicated in the individual genetic susceptibility to CML, although studies have focused therein are not numerous. In the first part of our study, three genes were investigated in the same optical : MTHFR which encodes a key protein in folat metabolism, ABCB1 which encodes a glycoprotein regulating the intrusion and extrusion carcinogens cell and finally XRCC1 that encodes a protein involved in base excision DNA repair system. Through a case / control study including 148 healthy controls and 90 CML cases, we researched associations between polymorphisms of these three genes and the risk of CML development. The Genotyping was performed by TaqMan allelic discrimination concerning polymorphisms 677C> T and 1298A> C of MTHFR gene and 3435C> T of ABCB1 gene, and by PCRRFLP for the polymorphism 1196G> A of XRCC1 gene. The evaluation of the association was estimated by calculating the odds ratio (OR) with 95% confidence interval. Significant associations were reported about allele 677T of 677C> T polymorphism and 1298C allele of 1298C> A polymorphism of the MTHFR gene (respectively, p = 1 E-6; OR = 6.77 [4.22 -10.86] and p = 9 E-6; OR = 2.65 [1.71- 4.10]).In addition, an increased risk of CML was recorded for haplotypes: 677T / 1298A (p = 0.007; OR= 2 57 [1.26 -5.24]) and 677T / 1298C (P = 5 E-6; OR = 6.91 [2.76 -17.28]). An association was also found with the 1196A allele of 1196G> A polymorphism of XRCC1 (p = 0.006; OR = 1.80 [1.17 -2.76]). Furthermore, no significant differences were observed between cases and controls for 3435C> T polymorphism of ABCB1. The second part of this study deals with acute myeloid leukemia (AML), which represents a heterogeneous group in which mutations are responsible of alterations in the growth, differentiation and proliferation of primitive cells. Among these changes, the tandem duplication (ITD) of the FLT3 gene, encoding a tyrosine kinase receptor; that is an essential marker for the AML classification according to WHO criteria and diagnosis. This mutation was investigated by PCR in 50 cases of AML with the aim to develop as routine for this indispensable detection in AML prognosis at hospital structure. Only 5 cases had this duplication among cases. A correlation study between presence of the FLT3-ITD and prognosis of AML is now possible in this structure, which will allow better clinical management of patients رطانات الدم تنجم عن انتشار خبيث للخاليا الجذعية المسؤولة عن انتاج خاليا الدم وتم تقسيمها إلى فئات مختلفة من أهمها سرطان الدم النخاعي المزمن(LMC .(هذا النوع هو عبارة عن متالزمة خلل التنسج النقوي الذي يتميز بتواجد ازفاء صبغي بين الكروموسومين 9 و 22 .يمكن لتعدد أشكال النيوكليوتيدة أن تؤثرعلى القابلية الوراثية الفردية لإلصابة بهذا المرض و لكن رغم ذلك ال يوجد العديد من الدراسات المهتمة بذلك .تتكون هذه الدراسة من شقين. في الشق األول تم دراسة ثالثة جينات: الجين MTHFR الذي يشفر لبروتين رئيسي في عملية أيض حمض الفوليك،الجين ABCB1 الذي يشفر لبروتين سكري المسؤول عن تنظيم التسلل وقذف المواد المسرطنة من الخلية وأخيرا الجين XRCC1 المشفر لبروتين مشاركة في إصالح الحمض النووي. عن طريق دراسة حالة/شاهد التي شملت 90 مريض مصابين بسرطان الدم النخاعي المزمن و 148 شخص عادي ، سعينا لتقييم مدى تأثير تعدد أشكال النيوكليوتيدة للجينات الثالت وخطر اإلصابة بسرطان الدم النخاعي المزمن.تم تحديد النمط الجيني باستخدام تقنية بالنسبة لتعدد أشكال النيوكليوتيدة T>677C de و C>1298A للجين MTHFR و T>3435C للجين ABCB1 ،و تقنية RFLP-PCR ل A>1196G للجين. تم تقييم العالقة عن طريق حساب نسبة األرجحية (OR (مع مجال الثقة 95.٪أظهر التحليل اإلحصائي وجود عالقات و ثيقة بخصوص األليالت 677T و1298C للجين MTHFR( على التوالي: ب لوحظزيادةخطراألصابة،باإلضافةإلىذلك (. p=9 E-6 ; OR= 2,65 [1,71- 4,10] و p= 1 E-6 ; OR= 6,77 [4,22-10,86] 1298C /677T و)p= 0.007; 2,57 [1,26-5,24])1298A /677T النمطالفرداني جود و معLMC للجين 1196 A تمالعثورعلىوجودعالقةأيضامعاألليل).p= 5 E-6 ; OR =6,91[2,76-17,28]) بالنسبة لوحظعدموجودفروقذاتداللةإحصائيةبينالحاالتوالضوابط،أخرى جهة من).p= 0,006 ; OR=1,80 [1,17-2,76])XRCC1 لتعدد أشكال النيوكليوتيدةT>3435C للجين ABCB1. يهتم الشق الثانيمن هذه البحث بدراسة سرطانالدمالنخاعيالحاد(LAM،(الذييمثلمجموعةغيرمتجانسةبحيث يوجد الطفراتالمسؤولةعنالتغيراتفيالنمو،والتمايزوانتشارالخالياالبدائية. ومنبينهذه الطفرات ، االزدواجيةجنباإلىجنب (ITD( منالجينFLT3الذييشفرمستقبالتالتيروزينكيناز ؛ و التي تعتبركعالمةأساسيةلتصنيف LAM وفقالمعاييرمنظمةالصحةالعالميةوالتشخيص. و قد تم البحث عنهذهالطفرةعن طريق تقنية PCR عند 50 حالة مصابة ب LAM و ذلك منأجلتطويرالكشف و جعله روتيني للتشخيصفي المستشفى. يوجد 5 حاالت فقط حاملين لهذهاالزدواجية. ان دراسةالعالقةبينوجودITD-FLT3والتشخيصلهذاالمرض أصبح من الممكن اجراءهفيالمستشفى مما سيسمح لرعايةأفضلللمرضى في المستقبل. Directeur de thèse : ABERKANE , Meriem samia Etude de l'implication des polymorphismes des gènes MTHFR, ABCB1 et XRCC1 dans la survenue de la leucémie myéloide chronique et exploration de la mutation FLT3-ITD dans la leucémie myéloide aigue dans la population Algérienne [document électronique] / Samia DORGHAM, Auteur . - 2015 . - 133 p. + CD. Langues : Français (fre) Catégories : Biotechnologie :biologie moléculaire Mots-clés : LMC, MTHFR, ABCB, XRCC1, LAM, FLT3, polymorphisme, mutation, pronostic, Algérie CML, MTHFR, ABCB1, XRCC1, AML, FLT3, polymorphisms, mutation, pronostic, Algeria. MC، MTHFR،ABCB1،XRCC1،LAM،FLT3 ،تعدد أشكال النيوكليوتيدة،طفرة، تشخيص، الجزائر Résumé : Les leucémies sont des proliférations maligne des cellules souches hématopoitiques et elles sont réparties en différentes classes dont la leucémie myloide chronique (LMC) qui est un syndrome myéloprolifératifcaractérisé par une translocation chromosomique t(9,22). Certains polymorphismes génétiques ont été incriminés dans la susceptibilité génétique individuelle à développer cette pathologie, bien que les études qui s'y sont intéressées ne soient pas nombreuses. Dans la première partie de notre étude, trois gènes ont été explorés dans cette même optique: MTHFR qui code pour une protéine clé du métabolisme des folates, ABCB1 qui code pour une glycoprotéine régulant l'intrusion et l'extrusion des agents carcinogènes de la cellule et enfin XRCC1 codant pour une protéine intervenant dant le système de réparation de l'ADN par excision de base. Par le biais d'une étude cas/témoin englobant 148 témoins sains et 90 cas LMC, nous avons recherché des associations entre les polymorphismes de ces trois gènes et le risque de survenue de la LMC. Le génotypage a été réalisé par discrimination allélique TaqMan concernant les polymorphismes 677C T et 1298G C de MTHFR et 3435C T de ABCB1, et par etchnique PCR-RFLP pour le polymorphisme 1196G A de XRCC1. L'évaluation de l'associations significatives ont été rapportées concernant l'llèle 677T du polymorphisme 677C T et l'allèle 1298C La seconde partie de cette étude, s'intéresse à la leucémie myloide aigu (LMA), qui représente un groupe hétérogènes dans lesquelles des mutations sont responsables d'altérations de la croissance, de la différenciation et de prolifération d'une cellule primitive. Parmi ces altérations de la croissance, de la différebciation et de la prolifération d'une celluel primitive. Parmi ces altérartions, la duplication en tandem (ITD) du gène FLT3 qui code pour un récepteur de trosine kinase qui est un marqueur indispensable pour la classifiacatio des LAM selon les critères de l'OMS et l'établissement du diagnostic. Cette mutation a été recherchée par PCR chez 50 cas de lam DANS Le but de mettre au point en routine cette détection indispensable au pronostic des LAM au niveau d'une structure hospitalières . Seuls 5 cas présentaient cette duplication parmi les malades.Une étude de corrélation entre présence de la FLT3-ITD et pronostic de la maladie est dorénavant possible dans cette structure et permettra à l’avenir une meilleure prise en charge clinique des patients. Leukemia is a malignant proliferation of hematopoietic stem cells it is divided into different classes including chronic myeloid leukemia (CML). It is a myeloproliferative disorder characterized by chromosomes translocation t(9, 22). Some of genetic polymorphisms have been implicated in the individual genetic susceptibility to CML, although studies have focused therein are not numerous. In the first part of our study, three genes were investigated in the same optical : MTHFR which encodes a key protein in folat metabolism, ABCB1 which encodes a glycoprotein regulating the intrusion and extrusion carcinogens cell and finally XRCC1 that encodes a protein involved in base excision DNA repair system. Through a case / control study including 148 healthy controls and 90 CML cases, we researched associations between polymorphisms of these three genes and the risk of CML development. The Genotyping was performed by TaqMan allelic discrimination concerning polymorphisms 677C> T and 1298A> C of MTHFR gene and 3435C> T of ABCB1 gene, and by PCRRFLP for the polymorphism 1196G> A of XRCC1 gene. The evaluation of the association was estimated by calculating the odds ratio (OR) with 95% confidence interval. Significant associations were reported about allele 677T of 677C> T polymorphism and 1298C allele of 1298C> A polymorphism of the MTHFR gene (respectively, p = 1 E-6; OR = 6.77 [4.22 -10.86] and p = 9 E-6; OR = 2.65 [1.71- 4.10]).In addition, an increased risk of CML was recorded for haplotypes: 677T / 1298A (p = 0.007; OR= 2 57 [1.26 -5.24]) and 677T / 1298C (P = 5 E-6; OR = 6.91 [2.76 -17.28]). An association was also found with the 1196A allele of 1196G> A polymorphism of XRCC1 (p = 0.006; OR = 1.80 [1.17 -2.76]). Furthermore, no significant differences were observed between cases and controls for 3435C> T polymorphism of ABCB1. The second part of this study deals with acute myeloid leukemia (AML), which represents a heterogeneous group in which mutations are responsible of alterations in the growth, differentiation and proliferation of primitive cells. Among these changes, the tandem duplication (ITD) of the FLT3 gene, encoding a tyrosine kinase receptor; that is an essential marker for the AML classification according to WHO criteria and diagnosis. This mutation was investigated by PCR in 50 cases of AML with the aim to develop as routine for this indispensable detection in AML prognosis at hospital structure. Only 5 cases had this duplication among cases. A correlation study between presence of the FLT3-ITD and prognosis of AML is now possible in this structure, which will allow better clinical management of patients رطانات الدم تنجم عن انتشار خبيث للخاليا الجذعية المسؤولة عن انتاج خاليا الدم وتم تقسيمها إلى فئات مختلفة من أهمها سرطان الدم النخاعي المزمن(LMC .(هذا النوع هو عبارة عن متالزمة خلل التنسج النقوي الذي يتميز بتواجد ازفاء صبغي بين الكروموسومين 9 و 22 .يمكن لتعدد أشكال النيوكليوتيدة أن تؤثرعلى القابلية الوراثية الفردية لإلصابة بهذا المرض و لكن رغم ذلك ال يوجد العديد من الدراسات المهتمة بذلك .تتكون هذه الدراسة من شقين. في الشق األول تم دراسة ثالثة جينات: الجين MTHFR الذي يشفر لبروتين رئيسي في عملية أيض حمض الفوليك،الجين ABCB1 الذي يشفر لبروتين سكري المسؤول عن تنظيم التسلل وقذف المواد المسرطنة من الخلية وأخيرا الجين XRCC1 المشفر لبروتين مشاركة في إصالح الحمض النووي. عن طريق دراسة حالة/شاهد التي شملت 90 مريض مصابين بسرطان الدم النخاعي المزمن و 148 شخص عادي ، سعينا لتقييم مدى تأثير تعدد أشكال النيوكليوتيدة للجينات الثالت وخطر اإلصابة بسرطان الدم النخاعي المزمن.تم تحديد النمط الجيني باستخدام تقنية بالنسبة لتعدد أشكال النيوكليوتيدة T>677C de و C>1298A للجين MTHFR و T>3435C للجين ABCB1 ،و تقنية RFLP-PCR ل A>1196G للجين. تم تقييم العالقة عن طريق حساب نسبة األرجحية (OR (مع مجال الثقة 95.٪أظهر التحليل اإلحصائي وجود عالقات و ثيقة بخصوص األليالت 677T و1298C للجين MTHFR( على التوالي: ب لوحظزيادةخطراألصابة،باإلضافةإلىذلك (. p=9 E-6 ; OR= 2,65 [1,71- 4,10] و p= 1 E-6 ; OR= 6,77 [4,22-10,86] 1298C /677T و)p= 0.007; 2,57 [1,26-5,24])1298A /677T النمطالفرداني جود و معLMC للجين 1196 A تمالعثورعلىوجودعالقةأيضامعاألليل).p= 5 E-6 ; OR =6,91[2,76-17,28]) بالنسبة لوحظعدموجودفروقذاتداللةإحصائيةبينالحاالتوالضوابط،أخرى جهة من).p= 0,006 ; OR=1,80 [1,17-2,76])XRCC1 لتعدد أشكال النيوكليوتيدةT>3435C للجين ABCB1. يهتم الشق الثانيمن هذه البحث بدراسة سرطانالدمالنخاعيالحاد(LAM،(الذييمثلمجموعةغيرمتجانسةبحيث يوجد الطفراتالمسؤولةعنالتغيراتفيالنمو،والتمايزوانتشارالخالياالبدائية. ومنبينهذه الطفرات ، االزدواجيةجنباإلىجنب (ITD( منالجينFLT3الذييشفرمستقبالتالتيروزينكيناز ؛ و التي تعتبركعالمةأساسيةلتصنيف LAM وفقالمعاييرمنظمةالصحةالعالميةوالتشخيص. و قد تم البحث عنهذهالطفرةعن طريق تقنية PCR عند 50 حالة مصابة ب LAM و ذلك منأجلتطويرالكشف و جعله روتيني للتشخيصفي المستشفى. يوجد 5 حاالت فقط حاملين لهذهاالزدواجية. ان دراسةالعالقةبينوجودITD-FLT3والتشخيصلهذاالمرض أصبح من الممكن اجراءهفيالمستشفى مما سيسمح لرعايةأفضلللمرضى في المستقبل. Directeur de thèse : ABERKANE , Meriem samia

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4645	02-34-64	Version numérique et papier	Bibliothèque USTOMB	Thèse de Doctorat	Exclu du prêt

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